Клиники Москвы
Район:
Услуга:
Станция метро:
Ценовая категория:
Поиск по названию:
Рекомендуемые товары
1
1


Рассылка

Главная / Статьи / Неудачи ЭКО у пациенток с бесплодием неясного генеза.

Неудачи ЭКО у пациенток с бесплодием неясного генеза.

Баймурадова С.М.

д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии 1 МГМУ им.И.М.Сеченова,

врач акушер-гинеколог высшей категории, врач Международной клиники гемостаза

Демидова Е.В.

к.м.н., врач акушер-гинеколог, врач УЗИ, врач Международной клиники гемостаза


Бесплодие - это отсутствие беременности  у супружеской пары в течение одного года регулярной половой жизни. Бесплодие бывает мужское и женское. На сегодня хорошо известны основные причины бесплодия. К наиболее частым  и хорошо известным в медицине причинам женского бесплодия относятся: воспалительные заболевания, эндокринные нарушения, хромосомные патологии,  аномалии развития половых органов, внутриматочные образования, непроходимость маточных труб и пр. В настоящее время специалистами накоплено много знаний в коррекции этих нарушений при лечении бесплодия. Вместе с тем, частота бесплодия в супружеской паре остается высокой от 10 до 25% по разным данным. Причина имплантационных потерь в 30% случаев связана с эмбрионом и в 70 %- с нарушениями имплантационных возможностей эндометрия. Тогда как раннее считалось, что 80%  бесплодия - это  результат некачественной имплантации в связи с случайными хромосомными поломками у эмбриона. Это стало возможным благодаря развитию молекулярных исследований и открытиям, сделанным за последнее десятилетие в гемостазиологии. Нарушения в системе гемостаза представлены генетическими и приобретенными дефектами, внутренними и внешними факторами.

 

Самые первые исследования,   доказывающие причинную роль дефектов  гемостаза при репродуктивных потерях касались мутаций в факторах свертывания крови. Это были мутация F VLeiden (дефект в пятом факторе свертывания крови) и мутация протромбина G20210A (дефект во втором факторе свертывания крови). Далее - полиморфизмы эндогенного гипофибринолиза, рецепторов тромбоцитов, провоспалительных цитокинов, фолатного цикла. Наряду с полиморфизмами тромбофилии, исследования, с изучением роли антифосфолипидных антител в репродукции ответили на многие вопросы, касающиеся имплантации плодного яйца.   Имплантация включает в себя три стадии - аппозиции, адгезии, инвазии. B.A.Lessey в 2000 году представил подробное описание процесса имплантации, основываясь на полученных клеточно-молекулярных знаниях об особенностях этого многоступенчатого процесса. Он рассматривал данный процесс как последовательную смену неких стадий: 1 стадия - оплодотворение яйцеклетки, 2 стадия - продвижение оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе, 3 - формирование бластоцисты в полости матки; первые три  стадии занимают от 72 до 96 часов. Далее происходит разрушение блестящей оболочки бластоцисты - хетчинг. 4 стадия - короткий этап противостояния  и дальнейшая  инвазия (стадия 5). На стадии 5а материнские кровеносные сосуды еще остаются интактными, но они окружены внедряющимся многорядным синцитием. Далее синцитий и отдельные клетки цитотрофобласта внедряются в материнские кровеносные сосуды, и синцитиотрофобласт встраиваются в их стенку (стадия 5б).  На стадии  5с эмбрион полностью погружен в эндометрий,  его окружает слой синцитиотрофобласта,  впоследствии   сформирующий ворсины хориона. Имплантация заканчивается приблизительно на 11-12 день после овуляции образованием первичных ворсин.

    

Эндометрий кровоснабжается спиральными и базальными артериями. На границе миометрия и эндометрия радиальные артерии переходят в меньшие по диаметру прямые базальные артерии, уходящие в базальный слой эндометрия, и закрученные спиральные артерии, кровоснабжающие функциональный слой эндометрия. Спиральные артериолы получили свое название из-за пружинкообразного вида, который они приобретают в секреторной фазе цикла.  По своему  строению они отличаются от иных артериол организма меньшим количеством эластана в составе внутренней стенки, каждая спиральная артерия несет кровь к 4-9 мм ткани эндометрия.

    

Огромную роль в развитии эндометрия  и последующей имплантации играет процесс ангиогенеза - образования новых кровеносных сосудов. В течение менструального цикла выделяют 3 последовательных стадии ангиогенеза:

1.  Регенерацию сосудистого «ложа» во время десквамации эндометрия, в результате которой новые коллатеральные сосуды образуются от артериол в точке ниже раневой поверхности эндометрия;

2.  Рост толщины в пролиферативную фазу без изменений  сосудистой плотности;

3.  Скручивание спиральных артерий, рост артериол, ангиогенез в секреторную фазу цикла.

 

Потенциальное влияние на процесс имплантации оказывают генетические (мутации и полиморфизмы генов гемостаза) и приобретенные тромбофилии, а  также состояния, предрасполагающих к их развитию. У пациенток с повторными имплантационными неудачами ряд исследователей обнаружил более высокую частоту антифосфолипидных антител и генов, предрасполагающих к развитию  тромбофилии (мутации Лейдена и протромбина, полиморфизмы генов MTHFR, MTRR, ингибитора активатора плазминогена I типа - PAI-I).   В последнее время появляется  все больше работ, рассматривающих бесплодие неясного генеза и/или неудачные попытки ЭКО в анамнезе, как основание для назначения обследования на наследственные и приобретенные тромбофилии. Наряду с исследованиями крови, нарушения кровотока определяют по данным неинвазивного метода- УЗИ. Д.М.Белоусов  и  др. к УЗИ- критериям гемодинамических нарушений на уровне матки относят низкий диастолический кровоток или его отсутствие. Исследования крови на маркеры тромбофилии, к которым относятся РКМФ и Д-димер выявляют эти нарушения раньше, чем УЗ-диагностика и являются показанием для допплерометрического изучения сосудов на уровне малого таза. По нашим данным, а так же ряда гемостазиологов, таких как Brenner B., Kupferming M., Grandson E. и др. у  38-70% пациенток с первичным диагнозом бесплодие неясного генеза выявляется сочетанная тромбофилия.  Очевидно, что чрезмерная активация свертывания крови, эндотелиопатии и локальные микротромбозы, сопровождающие тромбофилии, оказывают влияние на этапе инвазии бластоцисты, когда так важны процессы ангиогенеза. Есть исследования, подтверждающие, что повышение в крови уровня PAI-I (при носительстве полиморфизмов гена PAI-I) сопровождается снижением глубины инфазии трофобласта, что клинически проявляется как биохимическая беременность у женщин с бесплодием и в программе ВРТ. Грамотно подобранная антикоагулянтная терапия  перед- и в программме ЭКО позволяет повысить эффективность наступления беременности до 60 %. Кроме того, индивидуальная терапия, назначенная с учетом диагностированных дефектов гемостаза, позволяет предотвратить невынашивание беременности наступившей после ЭКО и снизить риск тромбогеморрагических осложнений. Механизм повреждения эндометрия при мутациях генов фолатного обмена (MTHFR, MTRR) связан с повышением уровня гомоцистеина  в крови, который вызывает уменьшение диаметра сосудов, повышение агрегации тромбоцитов и эндотелиопатию. Механизмы нарушения имплантации при АФС изучены лучше: происходит нарушение сигнальных взаимодействий бластоцисты и эндометрия за счет снижения синтеза молекул медиаторов NK-клетками, уровень которых при АФС в крови  и эндометрии повышается. Кроме того, связывание антифосфолипидных антител с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагуляции за счет ингибирования активности  протеина С  или эндотелиальной простациклин-синтетаз.

 

Таким образом, знания патогенеза бесплодия при  скрытой тромбофилии указывают на необходимость каждой женщине с бесплодием неясного генеза, неудачами ЭКО и невынашиванием в анамнезе  проходить обследование на скрытые дефекты гемостаза с обязательным исследованием гемостазиограммы как перед программой ЭКО, так и в самой программе. 

 

Клинический пример

Женщина 29 лет  обратилась с жалобами на первичное бесплодие  в течении 6 лет.

Из анамнеза:

Хронические заболевания- отрицает.

Наследственный анамнез: тромбоз у мамы в послеоперационном периоде.

Гинекологический анамнез:

Менструальная функция не нарушена, цикл- регулярный.

Анамнез заболевания:

3- попытки ЭКО- отрицательны, при этом репродуктологи обратили  внимание на повышение ВХГЧ после 2х программ ЭКО (биохимическая беременность?).

Обследование:

Гормональный скрининг- N

Инфекционный профиль-N

Диагностическая лапороскопия с гистероскопией -2 жды: 1-я- без патологии, 2-я- произведено рассечение спаек.

Предварительный диагноз: Бесплодие неясного генеза.

Назначено обследование на генетические и приобретенные дефекты гемостаза.

Результаты обследования:

Гомозиготная форма мутации MTHFR С677T

Гомозиготная форма полиморфизма «675 4G/5G» в гене РАI-1 1-типа

Гомозиготная форма полиморфизма «163G/T»  в гене А-субъединицы фактора XIII

Гетерозиготная форма полиморфизма F Hag «46С/T»

АФА и АТ к кофакторам фосфолипидов в пределах нормы.

Клинический диагноз: Бесплодие I.

                                    

Генетическая тромбофилия.

 

Тактика и результаты:

По результатам анализов назначена комплексная антикоагулянтная терапия в сочетании с гирудотерапией, витаминами в лечебных дозах и антиоксидантами.

На фоне терапии беременность наступила в естественном цикле. Завершилась-  самопроизвольными родами  здоровым мальчиком  на сроке 39 недель.

У данной пациентки при наличии бесплодия неясного генеза, при обследовании выявлена причина не привития плодного яйца в матке- генетическая тромбофилия. Результаты обследования явились основанием для назначения патогенетического лечения. При этом назначенная терапия с учетом результатов обследования благоприятствовала зачатию и вынашиванию. Результат-  рождение здорового ребенка.